Delo je bilo objavljeno v reviji Cell.
Beljakovina tau običajno pomaga stabilizirati strukturo nevronov. Vendar se pri nevrodegenerativnih boleznih začne združevati v strupene skupke, ki poškodujejo možganske celice in povzročijo njihovo smrt. Znanstveniki že dolgo opažajo, da se različni nevroni različno odzivajo na kopičenje tau: nekateri hitro umrejo, drugi pa lahko preživijo veliko dlje.
Da bi razumeli razloge za to razliko, so raziskovalci uporabili metodo genetskega pregleda, ki temelji na tehnologiji CRISPR. Poskuse so izvajali na laboratorijsko gojenih človeških nevronih. Z uporabo sistema CRISPRi so znanstveniki zaporedno izklopili različne gene in opazovali, kako to vpliva na kopičenje tau v celicah.
Z analizo več kot tisoč genov so raziskovalci odkrili ključno vlogo beljakovinskega kompleksa CRL5SOCS4. Deluje kot del celičnega sistema “recikliranja”: molekule tau označi s posebnimi kemičnimi oznakami, nato pa jih celica pošlje v uničenje.
“Želeli smo razumeti, zakaj so nekateri nevroni občutljivi na kopičenje tau, medtem ko so drugi videti bolj odporni. S sistematično analizo skoraj vseh genov v človeškem genomu smo odkrili tako pričakovane kot povsem nepričakovane mehanizme za nadzor ravni tau,” je povedal prvi avtor Avi Samelson z univerze UCLA Health.
Ko so znanstveniki preučevali vzorce možganov ljudi z Alzheimerjevo boleznijo, se je izkazalo, da so nevroni z višjo ravnijo komponent CRL5SOCS4 bolj verjetno preživeli kljub kopičenju toksičnega proteina.
Študija je razkrila tudi nepričakovano povezavo med toksičnostjo tau in motnjami v delovanju mitohondrijev, energetskih postaj celice. Ko so znanstveniki umetno prekinili delovanje mitohondrijev, so celice začele proizvajati poseben fragment beljakovine tau, velik približno 25 kilodaltonov.
Ta fragment se ujema z biomarkerjem NTA-tau, ki so ga že našli v krvi in cerebrospinalni tekočini bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo.
Po mnenju raziskovalcev se ta fragment pojavi pri oksidativnem stresu, ki pogosto spremlja staranje in nevrodegeneracijo. Pri tem se zmanjša učinkovitost proteazoma, celičnega mehanizma za obdelavo beljakovin, zaradi česar se tau začne nepravilno razgrajevati.
Znanstveniki menijo, da lahko ugotovitve odprejo nove možnosti za zdravljenje nevrodegenerativnih bolezni. Na primer, povečanje aktivnosti kompleksa CRL5SOCS4 lahko pomaga celicam, da se hitreje znebijo strupenega proteina.
